Coroideremia
Se trata de una enfermedad de herencia XL, por lo que generalmente afecta a varones (aproximadamente 1/50.000 varones) mientras que las mujeres son portadoras. Clínicamente aparecen cambios típicos en el FO y en la autofluorescencia al producirse una atrofia que afecta primariamente a la coriocapilar. Las mujeres portadoras suelen tener un fenotipo muy típico lo que puede ayudar a su identificación.
Síndrome de Bardet-Biedl
El síndrome de Bardet-Biedl es una enfermedad AR y se observa con menos frecuencia que el USH, con una prevalencia de aproximadamente 1:150.000 individuos. El fenotipo es característico y se asocia a RP o simulando una distrofia de conos y bastones, con obesidad ya presente en la infancia, discapacidad intelectual o retraso psicomotor leve, polidactilia axial, hipogenitalismo y anomalías renales que conducen a la insuficiencia renal. El síndrome puede deberse a mutaciones en al menos 25 genes. (Retnet – Retinal Information Network)
Atrofia girata
Es una enfermedad de herencia AR y prevalencia muy baja que se debe a la deficiente actividad de una enzima de la matriz mitocondrial, la ornitina aminotransferasa que interviene en el metabolismo de la arginina. Si existe déficit de la ornitina aminotransferasa se produce un aumento de la ornitina en suero, aunque la elevación de ornitina en el suero por sí misma no parece causar anomalías retinianas, ya que otros errores del metabolismo que cursan con hiperornitinemia no producen afectación ocular.
Suele comenzar con nictalopia en la primera década de la vida y por sintomatología es indistinguible de la RP, aunque el FO es bastante característico observándose áreas redondeadas de atrofia festoneada confluentes desde la periferia hacia el centro de la retina.
Ceguera nocturna congénita estacionaria
La ceguera nocturna congénita estacionaria se refiere a un grupo de trastornos de la retina genéticamente determinado, en gran parte no progresivos, que afectan predominantemente el procesamiento de la señal dentro de los fotorreceptores, el reciclaje de retinoides en el EPR o la transmisión de señales a través de las células bipolares de la retina. La patología es clínica y genéticamente heterogénea, el modo de herencia más común es el XL, aunque existen familias con herencia AR y AD.
La ceguera nocturna congénita estacionaria se caracteriza por el comienzo de nictalopía en la infancia que no progresa, con una relativamente buena agudeza visual (AV) y, en ocasiones, puede asociarse a miopía, nistagmo y estrabismo.
Distrofia en patrón
Es una maculopatía hereditaria AD caracterizada por la acumulación de lipofucsina a nivel del EPR. Los estudios genéticos moleculares han contribuido a definir mejor esta entidad clínica. La mayor parte de las familias muestran mutaciones en el gen periferina/PRPH2 con la localización cromosómica 6p21.2-cen, sin embargo, se sabe que existe heterogeneidad genética.
Por otra parte, mutaciones en periferina PRPH2 pueden producir también RP o distrofia coroidea areolar central, con heterogeneidad intrafamiliar, habiéndose descrito que unos miembros de la misma familia presentan distrofia en patrón y otros RP, aun siendo portadores de la misma mutación. La herencia habitual es AD
Existe una variabilidad fenotípica considerable también en esta enfermedad lo que ha dado lugar a nomenclaturas variadas para la misma. Así, las distrofias en patrón se pueden clasificar en función de su aspecto oftalmoscópico (Gass, et al; 1997), siendo dos las más frecuentes:
1) Distrofia macular viteliforme del adulto ó Distrofia foveomacular: Lesión redonda/oval subretiniana amarillenta con un tamaño de 1/3 del diámetro papilar, bilateral y simétrica, con EOG normal y;
2) Distrofia en patrón en alas de mariposa: pigmentación central en forma de mariposa.
En una misma familia se encuentran combinaciones de cualquiera de esos tipos descritos arriba, e incluso se han descrito combinaciones de estos fenotipos en los dos ojos del mismo paciente.
Vitreorretinopatía exudativa familiar
Generalmente es una enfermedad hereditaria AD, y en menor frecuencia de herencia XL. Aunque suele afectar a ambos ojos el grado de afectación puede ser muy asimétrico. La enfermedad presenta expresividad variable, por esta razón al hacer el diagnóstico es importante examinar a otros miembros de la familia cuidadosamente. A veces se necesita una angiografía con fluoresceína (AFG) para el diagnóstico en algunos familiares si los signos clínicos no son muy evidentes en el examen del FO. La enfermedad se caracteriza por áreas avasculares en la periferia de la retina, por lo que es prácticamente indistinguible de la retinopatía de la prematuridad, sólo que no existe el antecedente de la oxigenoterapia en una incubadora. Los pacientes inicialmente tienen una gran variedad de hallazgos dependiendo del proceso de la enfermedad. Un niño puede tener un DR total parecido al estadio V de la retinopatía de la prematuridad, con nistagmo pendular o estrabismo, mientras que uno de sus progenitores puede ser totalmente asintomático con una zona de retina periférica avascular encontrada en una exploración rutinaria.
Se han descrito siete genes causantes de vitreorretinopatía exudativa familiar (FZD4, NDP, LRP5, TSPAN12, ZNF408 y CTNNB1), así como 19 genes adicionales asociados a fenotipos oculares solapantes, denominados genes asociados a FEVR (van der Ende et al., 2025).
Monocromatismo de conos azules ligado a X
Previamente se conocía de forma errónea como acromatopsia incompleta ligada a X, afecta a menos de uno de cada 100.000 individuos, y se caracteriza por ausencia total de función de conos rojos (conos de longitud de onda larga, L) y verdes (conos de longitud de onda media, M). Así, estos individuos tienen una función normal de bastones y de conos sensibles a longitud de onda corta (conos S o azules). La clínica es indistinguible de la del monocromatismo de bastones o lo que es lo mismo, la acromatopsia congénita. Se manifiesta con disminución de visión desde el nacimiento que se mantiene estable a lo largo de la vida, nistagmo pendular, miopía, fotofobia y FO normal o con cambios mínimos. El nistagmo a menudo disminuye con el tiempo, a veces muestran fijación excéntrica y la AV oscila entre 20/80 y 20/200. Como ya se ha dicho, el monocromatismo de conos azules ligado a X normalmente es una enfermedad no progresiva, aunque se ha descrito ocasionalmente progresión de los cambios funcionales y fundoscópicos. El monocromatismo de bastones se distingue del monocromatismo de conos azules ligado a X por el modo de herencia (herencia XL en el monocromatismo de conos azules) y los resultados de los test psicofísicos y electrofisiológicos.
Distrofia coroidea areolar central
Es el término más utilizado, aunque otros términos descriptivos se han usado también para esta enfermedad incluyendo «coroiditis central senil», «angio-esclerosis coroidea», «esclerosis coroidea areolar central», y «atrofia coroidea areolar central». Es una enfermedad caracterizada por la pérdida de la coriocapilar que lleva a atrofia central en un área circunscrita que afecta a la región foveal y parafoveal que comienza en la 5ª década de la vida y que, a priori, no se asocia a drusas o flecks, aunque existen excepciones.
Distrofia viteliforme macular de Best o enfermedad de Best
La distrofia viteliforme macular de Best es una forma lenta y progresiva de distrofia macular. En la mayoría de los casos, tiene su comienzo por la aparición de un depósito subretiniano en la infancia, aunque a veces la pérdida de visión se puede desarrollar en edad más avanzada por aparición bien de una membrana neovascular subretiniana o bien por aparición de atrofia macular. Es una enfermedad AD con penetrancia incompleta y la expresividad fenotípica de este gen es variable, por lo que las alteraciones maculares a veces no se desarrollan en portadores obligados. La enfermedad se produce por mutaciones en el gen bestrophin (BEST1, que antes se conocía como VMD2) que se localiza en el cromosoma 11q. El gen BEST1 codifica la bestrofina-1, una proteína transmembrana multifuncional que funciona un canal de cloro activado por calcio. Además, la bestrofina-1 puede modular la actividad de los canales de calcio tipo L que se abren dependiendo del voltaje. Esto, junto con la localización de la proteína en la membrana plasmática basolateral del EPR, explicaría la anomalía detectada en el electrooculograma (EOG) característica de esta enfermedad.
Aunque la distrofia viteliforme macular de Best es la segunda forma más común de distrofia macular juvenil tras el Stargardt, con un inicio usualmente antes de los 15 años de edad, sólo alrededor del 1% de todos los casos de enfermedad macular pueden atribuirse a la enfermedad de Best.
Mutaciones en BEST1 pueden causar varias enfermedades distintas además de la Enfermedad de Best, y que se han agrupado dentro del nombre bestrofinopatías. Si las cogemos en conjunto, las bestrofinopatias incluirían los siguientes fenotipos:
-Distrofia viteliforme macular de Best o Enfermedad de Best (BVMD, por sus sigakls en ingles), mencionada más arriba y AD;
-Distrofia Viteliforme Foveomacular del Adulto (AVMD por sus siglas en inglés), la vitreorretinocoroidopatía AD (ADVIRC, por sus siglas en inglés),
Y dos cuadros sindrómicos oculares:
-La Bestrofinopatía autosómica recesiva (ARB, por sus siglas en inglés) en la que hay mutaciones bialélicas del gen BEST1 produciendo el fenotipo nulo (ausencia de proteína) y que se asocia con degeneración extensa, hipermetropía elevada, frecuentemente quistes intrarretinianos en el OCT y cámara anterior estrecha,
-El Síndrome de microcórnea, Rod-Cone dystrophy, catarata y estafiloma de polo posterior (MRCS);
Distrofia en patrón
Es una maculopatía hereditaria AD caracterizada por la acumulación de lipofucsina a nivel del EPR. Los estudios genéticos moleculares han contribuido a definir mejor esta entidad clínica. La mayor parte de las familias muestran mutaciones en el gen periferina/PRPH2 con la localización cromosómica 6p21.2-cen, sin embargo, se sabe que existe heterogeneidad genética.
Por otra parte, las mutaciones en PRPH2 pueden producir también RP o distrofia coroidea areolar central, con heterogeneidad intrafamiliar, habiéndose descrito que unos miembros de la misma familia presentan distrofia en patrón y otros RP, aun siendo portadores de la misma mutación. La herencia habitual es AD.
Existe una variabilidad fenotípica considerable también en esta enfermedad lo que ha dado lugar a nomenclaturas variadas para la misma. Así, las distrofias en patrón se pueden clasificar en función de su aspecto oftalmoscópico, siendo dos las más frecuentes las siguientes:
1) Distrofia macular viteliforme del adulto ó Distrofia foveomacular del adulto: Lesión redonda/oval subretiniana amarillenta con un tamaño de 1/3 del diámetro papilar, bilateral y simétrica, con EOG normal y;
2) Distrofia en patrón en alas de mariposa: pigmentación central en forma de mariposa.
En una misma familia se encuentran combinaciones de cualquiera de esos tipos descritos arriba, e incluso se han descrito combinaciones de estos fenotipos en los dos ojos del mismo paciente.
Complejo Wagner-Stickler
Aquí se incluyen los síndromes de Stickler tipo 1 y tipo 2 causados por mutaciones en los genes COL2A1 y COL11A1, respectivamente, así como el síndrome de Wagner asociado a mutaciones en el gen VCAN. Afecta a 1-9/1.000.000 individuos. Estas enfermedades se caracterizan por cursar con cataratas precoces, vítreo anormalmente vacío, fibrillas y membranas vítreas y asociación con desprendimiento de retina (DR). El Síndrome de Wagner tiene afectación exclusivamente ocular. La afectación extraocular del síndrome de Stickler incluye afectación articular (hiperlaxitud) (90%), sordera (70%), alguna anomalía facial (84%), como paladar hendido e hipoplasia facial. Sin embargo, todo esto es muy variable en distintas familias.
Retinosquisis juvenil ligada a X / retinosquisis congénita hereditaria ligada a X / retinosquisis foveal familiar o velos vítreos congénitos
La retinosquisis juvenil ligada a X (XLRS), de herencia XL, es una de las causas genéticas más comunes de degeneración progresiva juvenil de la retina-vítreo en varones. Tiene prevalencia alrededor de 1:5.000 – 1:25.000 individuos. El gen RS1 está implicado en la enfermedad y se han descrito cerca de 200 mutaciones diferentes asociadas a este gen.
Clásicamente se caracteriza por la pérdida de visión de inicio temprano y esquisis foveal y/o periférica en ambos ojos. Estos pacientes tienen un riesgo incrementado de DR. El fenotipo de esta enfermedad varía en severidad en distintas familias, e incluso hay una gran variabilidad entre miembros de una misma familia.
Este contenido ha sido elaborado por la Dra. Carmen Ayuso García (Jefa corporativa del departamento de Genética. Directora científica del IIS-FJD. Subdirectora de Investigación FJD), el Dr. José María Millán, investigador en el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (Valencia) y miembro de la junta directiva de la Asociación Española de Genética Humana y la Dra. Rosa María Coco Martín (Profesora Catedrática de Oftalmología en la Universidad de Valladolid. Director del Grupo de Investigación en Retina. Retinólogo en el IOBA).
BIBLIOGRAFÍA:
Retinal Information Network. (s.f.). RetNet: The Retinal Information Network. https://retnet.org
Wang, A. L., & Chitayat, D. (2020, July 9). Bestrophinopathies. In M. P. Adam, G. M. Mirzaa, R. A. Pagon, S. E. Wallace, L. J. H. Bean, K. W. Gripp, & A. Amemiya (Eds.), GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK131237/
Gene Variant Spectrum in Probands With FamilialExudativeVitreoretinopathy Using an Expanded Panel.van der Ende S, Bedard K, Wallace K, Mackley MP, Nightingale M, Gaston D, Beis MJ, Leblanc MA, Gillett R, Levin AV, Clark IH, Héon É, Muni RH, Traboulsi EI, Lyons CJ, McMaster CR, Robitaille JM; FEVR Consortium.Invest Ophthalmol Vis Sci. 2025 Feb 3;66(2):23. doi: 10.1167/iovs.66.2.23.PMID: 39918476
Gass JDM Stereoscopic Atlas of Macular Diseases: Diagnosis & Treatment. St Louis, Mo Mosby–Year Book Inc1997;314- 325