ARVO 2015

FARPE asistió a ARVO 2015 representado por los Doctores;  Don Nicolas Cuenca, Doña isabel Pinilla y Don Enrique de la Rosa.

ARVO 2015 tuvo lugar del 3 al 7 de mayo en Denver, Colorado. Más de 6.200 comunicaciones en todos los formatos, presentadas por investigadores básicos, clínicos y de la industria biotecnológica y farmacéutica, buscando poner en común el conocimiento sobre las patologías oculares como el único camino posible para el desarrollo de nuevas terapias y la mejora de las existentes. Además, como lema de este año, hacernos conscientes de los cambios, y las posibilidades, que la comunicación “online” está introduciendo en nuestra forma de trabajar.
Este artículo es un resumen de las comunicaciones presentadas en la reunión del Consejo Médico-Científico Asesor de Retina Internacional, al que tuvimos el honor de asistir en representación de FARPE. Año tras año se ve el avance en la transferencia del conocimiento desde los laboratorios al tratamiento de los pacientes. Y año tras año hay que pedir paciencia, la complejidad de las distrofias de la retina lo requiere, mientras se mantiene la esperanza, a los afectados y sus familias.

Bajo la presidencia de Christina Fasser (Retina Internacional) y moderada por el Dr. Joe Hollyfield (Cleveland Clinic, EE.UU.) tuvo lugar la reunión en la que se presentaron catorce comunicaciones cortas, ocho de ellas sobre “Retinosis pigmentaria y otras enfermedades raras”, y seis sobre “Degeneración macular asociada a la edad (DMAE).”

En primer lugar, el Dr. Hendrick Scholl (Universidad Johns Hopkins, Baltimore, EE.UU.) nos comentó el avance del programa ProgSTAR, una actividad financiada por la Fundación para la Lucha contra la Ceguera, EE.UU. Se ha realizado un estudio retrospectivo (2008-2014) de 250 pacientes con enfermedad de Stargardt y se ha empezado un estudio de seguimiento durante 2 años con otros 250 pacientes, analizando la evolución de su enfermedad mediante diversas pruebas de imagen y funcionales. La finalidad del estudio es establecer la tasa de progresión de la enfermedad en un gran grupo de pacientes con vistas al desarrollo de futuras intervenciones terapéuticas.
A continuación, el Dr. François Paquet-Durand (Universidad de Tübingen, Alemania) nos presentó el primer hito exitoso del proyecto DRUGSFORD, financiado en parte por la Unión Europea, una interesante estrategia para incrementar el número de potenciales fármacos y estimular la cooperación académico-empresarial. El consorcio, constituido por 3 laboratorios y 2 empresas, ha generado 220 compuestos nuevos. Los compuestos están dirigidos a moderar el incremento de cGMP que ocurre en numerosos modelos animales de retinosis pigmentaria. Los compuestos han sido formulados en liposomas, lo que constituye un potencial vehículo para terapia intravítrea. Cuatro de los compuestos se han ensayado en modelos animales de retinosis pigmentaria. Basándose en dichos resultados, se ha obtenido la designación de “medicamento huérfano” para el denominado LP-DF003, paso previo para iniciar su desarrollo clínico.


Un primer ejemplo de terapia génica fue la charla del Dr. Stylianos Michalakis (Universidad de Munich, Alemania) que nos actualizó los datos de la terapia de remplazamiento genético para la acromatopsia del gen CNGA3, de la que se han completado los estudios preclínicos regulatorios en primates. Los resultados han mostrado la seguridad del tratamiento, por lo que ya está solicitada la autorización de ensayo clínico fase I/II, que se espera poder iniciar este año, para el que ya están reclutados 9 pacientes en los que se empleará vectores AAV de terapia génica mediante inyecciones subretinales. Con este estudio se pretende comprobar la seguridad de la intervención y la eficiencia del tratamiento.

Un tipo de terapia atractiva, por no ser invasiva y poderse aplicar por el propio paciente, es el uso de colirios. El Dr. Akira Murakami (Universidad de Chiba, Japón) nos actualizó los resultados del uso de Unoprostone, un colirio previamente utilizado en glaucoma, en el ensayo clínico de fase III con pacientes de retinosis pigmentaria. Se ha realizado un tratamiento de 1 año con 199 pacientes, sin efectos adversos relevantes. Aunque algunos pacientes han tenido mejorías apreciables, el resultado global no ha sido significativo. Se están re-analizando los datos en función del estado inicial de cada paciente, dado que el efecto podría depender del mismo.

También en el campo de la terapia génica, dos grupos distintos presentaron su estado actual en el tratamiento de la Amaurosis Congénita de Leber. El Dr. William Hauswirth (Universidad de Florida, EE.UU) habló de los resultados del tratamiento a largo plazo. Los primeros pacientes se inyectaron en el 2007 y durante todos estos años ha demostrado ser un tratamiento seguro y efectivo. Tres años después del tratamiento los sujetos mantienen la mejoría visual pero la pérdida de fotorreceptores es similar en las retinas tratadas que en las no tratadas. Los primeros 3 pacientes inyectados tienen ya un seguimiento de 4-6 años; en ellos la sensibilidad visual del área de retina tratada ha disminuido pero sigue siendo significativamente mejor que en el momento del inicio de la terapia. Se está valorando un tratamiento en etapas. El Dr. Robin Ali (Universidad de Michigan, EE.UU) también presentó los resultados tras la finalización del ensayo clínico para el tratamiento de la Amaurosis Congénita de Leber. Se ha seguido durante 3 años a 6 pacientes tratados. La sensibilidad retiniana máxima se alcanzó entre los 6-12 meses de la inyección, seguida de una disminución progresiva. Tres de los enfermos tratados presentaron inflamación intraocular y 2 de ellos disminución de la agudeza visual. En resumen, los resultados no han sido tan buenos como los obtenidos en el modelo canino de la enfermedad, consiguiendo una mejoría modesta y temporal. Es preciso un vector más potente que exprese niveles más elevados del RPE65; el grupo ha presentado un vector génico nuevo.

El Dr. Serge Picaud (Instituto de la Visión, Paris, Francia), del grupo dirigido por el Dr. José Sahel, está realizando estudios preclínicos en primates no humanos para ver la posibilidad de utilizar la optogenética en humanos. En modelos murinos, distintas proteínas optogenéticas expresadas en diferentes tipos celulares son capaces de recuperar visión. Se están desarrollando gafas para la activación de estas proteínas con estímulos de alta intensidad. Utilizando inyecciones intravítreas han obtenido la expresión de un tipo de rodopsina a nivel de la fóvea en las células ganglionares, con eficacia funcional. Los estudios preclínicos han confirmado la posibilidad de reactivar neuronas usando esta estrategia, siendo las células ganglionares las células diana.

El Dr. Nicola Ghazi (Charlottesville, Virginia, EE.UU.) presentó resultados prometedores de la terapia génica en pacientes afectos de RP secundarias a mutaciones del MERTK. Se ha visto que mediante adenovirus se puede administrar de modo eficaz una copia humana del MERTK en modelos murinos, sin problemas de seguridad. Basados en estos resultados, se ha utilizado el mismo virus en 6 enfermos afectos con un seguimiento de 2 años. Tres de ellos presentaron mejorías visuales aunque esta mejoría no perduro durante los 2 años en 2 de los pacientes.

En lo que respecta a los ensayos clínicos que se están realizando para el tratamiento de la DMAE, el grupo liderado por el Dr. Pete Coffey (Londres, Inglaterra) va a iniciar el reclutamiento de enfermos para tratar formas de DMAE húmedas con células de Epitelio Pigmentario de la Retina derivadas de Células Madre Embrionarias humanas, en pacientes que aun estando en tratamiento con ranibizumab presentan un deterioro visual. El Ensayo Clínico trasplantando el mismo tipo celular que se inició en California en el 2012, incluía formas avanzadas de DMAE seca y la enfermedad de Stargardt, habiendo sido ya tratados 9 enfermos de cada patología.

La Dra. Masayo Takahashi (RIKEN, Japón) presentó el resultado del primer caso en el que se han utilizado Células Madre Pluripotenciales Inducidas (iPS) para el tratamiento de la DMAE. El objetivo principal del ensayo clínico es valorar la seguridad de la inyección de cara a la formación tumoral y la reacción inmune. Las células usadas serán alogénicas, no del mismo enfermo, para disminuir el coste del tratamiento, pero con HLA compatible. Este Ensayo fue paralizado hace pocos días por la presencia de mutaciones en las células ya diferenciadas, previas a la realización del trasplante, en el segundo paciente.

Dentro de las novedades en el campo de los fármacos inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial (anti-VEGF), la Dra. Dominik Escher nos presentó el proyecto de Alcon para promover un ensayo en fase III utilizando un anti-VEGF nuevo (RTH258). Esta molécula tiene como principal característica su bajo peso molecular.

Los ensayos previos para valorar la seguridad y tolerancia han sido satisfactorios, siendo sus resultados no inferiores a los del Ranibizumab con una eficacia más prolongada en el tiempo. Comparado con Aflibercept, también ha presentado resultados de no inferioridad en pauta trimestral en comparación con Aflibercept bimensual. El ensayo en fase III incluirá unos 1.700 pacientes y se compararán los resultados visuales de dos dosis diferentes de RTH258 con Aflibercept.

Daniel Martin (Cleveland Clinic, EE.UU.), como representante del estudio CATT de comparación de tratamientos en la DMAE húmeda [ranibizumab (Lucentis) versus bevacizumab (Avastin)] presentó los resultados en cuanto a grandes deterioros visuales recogidas en el CATT. Las grandes pérdidas visuales fueron raras y relacionadas sobre todo con las cicatrices foveales, anomalías pigmentarias o desarrollo de atrofia geográfica; su riesgo fue un 3% superior en los enfermos tratados con bevacizumab.
Paul Bernstein y su grupo (John Moran Eye Center, Utah, EE.UU.) están realizando estudios sobre la suplementación de carotenoides maculares (luteína, zeaxantina y meso-zeaxantina). Existen evidencias clínicas de sus beneficios en ojos normales y de potenciales acciones protectoras frente a enfermedades oculares relacionadas con el envejecimiento.

Los últimos datos presentados por la Dra. Caroline Klaver (Erasmus MC, Rotterdam, Holanda) sobre la DMAE fueron datos epidemiológicos realizados en Holanda y Australia, tanto en relación con factores dietéticos como genéticos. Los enfermos con alta predisposición genética de parecer DMAE (por ser portadores de alelos del riesgo de los genes del factor de complemento H o del ARMSII) presentaron una reducción de riesgo del 20% si tomaban dosis altas de luteína/zeaxantina y de hasta el 40% si en su alimentación incluían pescado al menos una vez por semana. Por último, en un estudio en sujetos de más de 55 años, se vio que aquellos que en su alimentación incluían 2 piezas de fruta diarias, 200 gr de vegetales al día y pescado dos veces por la semana, presentaban una reducción del riesgo de desarrollar la enfermedad del 44%. La conclusión de estos estudios es que toda la población se beneficia de una dieta sana pero sobre todo aquella que está genéticamente predispuesta a desarrollar la DMAE.

Para completar este informe, destacar que cada vez existen más evidencias experimentales de una componente inflamatoria importante en las distrofias de retina. Estás observaciones, que frecuentemente han resultado del uso de fármacos anti-inflamatorios ya comercializados, pueden permitir un rápido desarrollo clínico, dado el alto número de medicinas anti-inflamatorias ya autorizadas. Es de esperar, y de desear, que esta alternativa terapéutica se comente en reuniones futuras del Consejo Médico-Científico Asesor de Retina Internacional.